2026年诺贝尔生理学或医学奖，颁给了光遗传学——一项用光操控神经细胞的技术，它的源头只是一种池塘里的绿藻。而光遗传学之所以重要，是因为它能帮科学家回答一个困扰已久的问题：大脑是怎么控制行为的？

这个问题，其实要追溯到达尔文——正是他，把生存的核心落到了“行为”上。达尔文提出进化论时讲到一个词——struggle for existence，生存斗争。物种要活下来，就得感知危险、做出反应——而这些反应，正是由大脑指挥的。但在那个年代，神经科学还没诞生，达尔文也无从回答。想回答这个问题，人类还要等上一个多世纪。

而接住这个问题的，就是神经行为学——它先后走过了三个时代。农场时代以饲养、观察动物行为为主，劳伦兹把灰雁养在家里，研究它如何把蛋滚回巢，拿了1973年诺奖。电子时代把电极插进大脑记录信号，研究者给猫看不同的视觉目标，由此发现视觉皮层的不同神经元对不同视觉特征有选择性响应，1981年诺奖颁给了他们。到21世纪，终于迎来了光子时代，即用光来操控神经活动。

光子时代的起点，是池塘里一种叫莱茵衣藻的单细胞绿藻。它有个眼点，靠通道视紫红质蛋白感光，能朝有光的地方游，以便进行光合作用。研究者从藻里找到了编码这个通道的基因，把它转到青蛙卵母细胞里——这种卵母细胞直径约一毫米，肉眼可见，便于操作。蓝光照射后，表达在细胞膜上的通道产生了光电流。原来这是一个光敏感的阳离子通道。没有光时，通道中的视黄醛呈线性结构，通道保持关闭；蓝光照射后，视黄醛发生构象变化，可以理解为把通道撑开，钠离子、钙离子随之进入细胞。 

藻类通道能感光产生电流的消息传到美国，引起了斯坦福大学一位精神科医生的注意。他一直在思考如何操控大脑神经细胞。当时两种办法都不够理想：第一种是电刺激，太粗糙，一次刺激就会无差别地激活电极周围的一大片细胞，难以区分具体是哪一类细胞。第二种是药物，会扩散，起效也慢。他想到，既然藻类通道能感光产生电流，不如把它导入神经元，用光来控制。他写信向原研究团队索取了编码该通道的cDNA，用慢病毒载体导入神经细胞。他起初还担心，藻类的基因在哺乳动物神经元里能不能表达。实验表明，这个基因可以在哺乳动物神经元中表达。以20赫兹频率闪烁的蓝光刺激时，神经元也会以相同频率发放动作电位。这就是光遗传学。

光遗传学最大的价值，是把神经活动和行为真正连成了因果。这项技术诞生后，研究者将其用到各种动物和行为上。比如，激活小鼠上丘里的“警报”神经元，小鼠会先逃跑，再缩到角落僵住不动。逃跑和战斗，是动物面对天敌的两种基本反应。那么，战斗反应又是如何被控制的呢？研究者发现，伤害性机械刺激引起的痛觉，可能是关键。用金属夹夹住小鼠尾巴，小鼠会撕咬身边的目标，即使目标只是塑料瓶盖。为了确认嗅觉或视觉是否发挥作用，研究者设置了对照实验：只提供蛇的气味或蛇的身体形状，小鼠都不太会发起攻击。随后，研究者激活下丘脑前核中对痛觉有响应的一群神经元。小鼠会攻击蛇和大鼠这两种天敌，却不攻击同类。这说明，激活这群神经元引发的不是无差别攻击，而是针对威胁目标的防御性攻击行为。

而控制逃跑和战斗的这套大脑机制，一旦失调，也可能演变成人的情绪障碍。以惊恐发作为例——患者会突然心慌、极度恐惧。为了研究它，研究者用机械装置在狭小空间里反复撞击小鼠，把小鼠逼入惊恐状态，并由此在下丘脑后核找到一群惊恐时格外活跃的神经元。激活这些神经元，小鼠就会像惊恐发作一样蹦跳、逃跑。进一步追踪发现，这些神经元连接着中脑的PAG脑区，一个产生恐惧反应的关键中枢。更值得注意的是，这套机制还与抑郁有关——反复激活逃跑相关的神经环路，小鼠会逐渐变得消沉，出现抑郁样行为。反过来，反复激活战斗相关的神经环路，小鼠却表现出抗抑郁的样子。这说明，大脑里逃跑还是战斗的选择，可能正左右着人的情绪健康。

除了外面的天敌，威胁也可能来自体内的毒素和刺激物。肠道中的金黄色葡萄球菌肠毒素损伤肠道上皮细胞后，受损细胞释放白介素33；白介素33进一步促使肠道细胞释放5-羟色胺。这个信号经迷走神经传到大脑，在小鼠模型中会引发干呕样反应，相关通路也可能参与人类恶心、呕吐。厘清这条信号通路后，研究者与医院合作开展临床尝试：术后患者的恶心呕吐发生率原本约有四成，用高频电流刺激迷走神经、阻断信号上传后，降到了一成左右。呼吸道刺激信号同样经迷走神经传入孤束核。孤束核是脑干中接收迷走神经信号的中转站，其中一群表达强啡肽的神经元参与咳嗽反射。用光遗传学激活这群神经元，小鼠会出现一次咳嗽样反射。

回顾这些科学发现，再看这次诺奖背后的科研团队。相关实验和后续研究中有研究生张锋、博士后王立平等华人研究者参与，王立平目前在深圳拥有自己的研究所。另一位值得提及的是潘卓华教授。他的相关论文比卡尔·戴斯劳斯团队晚约8个月发表，使用同类光敏感通道开展视觉修复研究，在视网膜或动物模型中探索恢复部分光感。相比之下，光遗传学还被用于更广泛的神经环路研究，研究范围的不同，可能是潘卓华与诺奖失之交臂的原因之一。

从20世纪80年代开始研究衣藻趋光性，到21世纪初解析通道视紫红质，再到光遗传学用于研究神经环路，最终走到2026年诺贝尔奖，前后经历了约四十年。对普通人来说，最直观的感受或许是，达尔文当年没能回答的问题，如今正被一点点揭开。而那束最初用于照射光敏感通道的蓝光，也正在照进人类最复杂的器官，帮助我们慢慢读懂自己。

（本文整理自第979期首都科学讲堂）

审核专家：曹鹏

北京生命科学研究所高级研究员‍